Sanosuke bỏ nhà ra đi khi còn nhỏ tuổi để gia nhập Sekihoutai, bỏ lại cha (Kamishimoemon), mẹ (Naname), và cô em gái nhỏ (Uki), người luôn kính yêu anh. Nhiều năm sau anh trở về và biết rằng mẹ mình đã qua đời 2 năm sau ki hạ sinh em trai út của anh là Ota, em ngay lập tức ngưỡng mộ Sanosuke vì sự dũng cảm và gan dạ của anh. Sanosuke biết họ của mình bây giờ là Higashidani, mặc dù anh không bao giờ tự mình sử dụng nó. Cô em gái, sau khi Sanosuke ra đi và cái chết của mẹ, trở thành người chắm sóc cho em trai và cha, nay sinh nhai bằng nghề buôn bán nhỏ và làm nông cùng với việc đánh lộn trong vùng. Ota, sau khi Sanosuke lại bỏ nhà ra đi, cuối cùng theo lời khuyên của anh trai vào luyện tập ở đạo tràng Kamiya Kasshin-Ryu để trở nên mạnh mẽ hơn.

Sekihoutai chiến đấu cho sự thống nhất Đế quốc vào cuối thời Mạc Phủ Tokugawa và Sanosuke ngưỡng mộ thủ lĩnh Sagara Sōzō và lấy họ Sagara theo anh. Sekihoutai đang lĩnh nhiệm vụ phổ biến việc giảm một nửa thuế được cách mạng ban bố. Tuy nhiên, khi chính phủ cách mạng gặp phải vấn đề tài chính, họ gán cho Sekihoutai là lừa gạt để lấp liếm cho lời hứa của mình. Việc này được sách hoạch bởii Shindō Tatewaki, một cựu quan lại của liên minh. Sekihoutai được chọn làm con dê tế thần và bị xử trảm; Sanosuke là người duy nhất sống sót, ngoài ra còn có người bạn Tsukioka Katsuhiro. Hoàn cảnh chính xác cái chết của Sōzō khác nhau trong anime và manga; trong manga Sanosuke biết được rằng thủ lĩnh đã bị giết sau khi thất đầu của anh bị bêu giữa chợ, trong khi trong anime Sozo đang bị thương nhưng cũng cứu Sanosuke bằng cách đẩu cậu bé vào vách đá trước khi chết.

Lòng đầu giận dữ và cay đắng, Sanosuke sống cuộc đời của một tên đánh thuê với biệt danhh "Zanza" xuất phát từ vũ khí của anh, zanbatō. Cuối cùng, anh được thuê để giết Himura Kenshin, nhưng sau khi bị đánh bại bởi cựu sát thủ và biết phương pháp vô sát của Kenshin, Sanosuke trở thành một chiến hữu vô giá. Anh sau đó học được một kỹ thuật giống như boxing, nổi tiếng cới sức mạnh của bàn tay phải. Vì thanh zanbato bị vỡ trong trận chiến, Sanosuke không còn cầm bất kỳ vũ khí nào nữa, chỉ một lần duy nhất để bảo vệ đạo tràng Kamiya trong phần Jinchu.

Vào cuối seri manga, Sanosuke rời Nhật Bản để tránh bị bắt oan và đi chu du thế giới. Không có tin tức gì về anh cho đến 5 năm sau trong một cuộc tụ tập của Kenshin-gumi, khi đó anh nói với mọi người qua một bức thư rằng anh đang ở Mông Cổ và sẽ ở lại một thời gian rồi về Nhật.